Un reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y el Instituto de Investigación de Salud de África ha arrojado luz sobre cómo Mycobacterium tuberculosis, la enfermedad infecciosa más mortífera del mundo, afecta la respuesta inmunológica en los seres humanos. La tuberculosis causó 1,6 millones de muertes en 2021, con 10 millones de nuevos casos reportados cada año.
Los investigadores descubrieron que M. tuberculosis perturba el equilibrio de la molécula de alta energía NADH y reprograma la glucólisis en las células mieloides, que incluyen a los macrófagos. La glucólisis es una vía metabólica que convierte la glucosa en piruvato, generando ATP y NADH. Al comprender este mecanismo, los científicos esperan encontrar un posible objetivo terapéutico para abordar la tuberculosis.
El estudio mostró que inhibir selectivamente el flujo glucolítico podría ser más efectivo para combatir el patógeno en comparación con enfoques anteriores. Experimentos anteriores se centraron en bloquear la absorción de glucosa en las células mieloides utilizando inhibidores. En contraste, los investigadores utilizaron un enfoque más específico al dirigirse a la fermentación láctica, catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). Descubrieron que la subunidad LDHA de la LDH, principalmente expresada en las células mieloides, desempeña un papel crucial en la respuesta inmunológica a la tuberculosis.
Para probar su hipótesis, los investigadores crearon ratones que carecían de la subunidad LDHA en las células mieloides. Estos ratones mostraron una capacidad glucolítica reducida, lo que los hizo más susceptibles a la infección por M. tuberculosis y demostraron una peor patología pulmonar. Esto sugiere que LDHA y el flujo glucolítico en las células mieloides son esenciales para protegerse contra la tuberculosis y controlar la infección.
Sorprendentemente, a pesar de la respuesta inmunológica reducida, el análisis de la expresión génica reveló que ciertos ARNm asociados con la inflamación, particularmente el interferón-gamma, estaban enriquecidos en los ratones deficientes en LDHA. Experimentos adicionales mostraron que la respuesta citocínica antimicobacteriana del interferón-gamma requería LDHA y su regeneración de NAD+ mediada por LDH.
El estudio también exploró el uso potencial de la nicotinamida, un precursor de NAD+, como terapia dirigida al huésped para mejorar la glucólisis en los macrófagos infectados por M. tuberculosis. La nicotinamida aumentó la capacidad glucolítica y redujo la carga del patógeno tanto en experimentos in vitro como en un modelo de ratón.
Aunque la nicotinamida alguna vez se consideró un tratamiento para la tuberculosis en el pasado, cayó en desuso debido al descubrimiento de fármacos más efectivos. Sin embargo, con el aumento actual de casos de tuberculosis y resistencia a los medicamentos, la nicotinamida podría ser un candidato prometedor debido a su accesibilidad, disponibilidad oral, seguridad y tolerabilidad.
A medida que los investigadores continúan investigando los mecanismos a través de los cuales M. tuberculosis agota los niveles de NAD(H), este estudio proporciona conocimientos valiosos sobre estrategias terapéuticas potenciales contra la tuberculosis.
Preguntas frecuentes:
¿Qué es la tuberculosis?
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que resulta en graves infecciones pulmonares. Es una de las enfermedades infecciosas más mortales a nivel mundial.
¿Cuántas muertes causa la tuberculosis anualmente?
La tuberculosis causó 1,6 millones de muertes en 2021 y sigue siendo un importante problema de salud pública en todo el mundo.
¿Qué es la glucólisis?
La glucólisis es una vía metabólica que convierte la glucosa en piruvato, produciendo ATP (adenosín trifosfato) y NADH (dinucleótido de nicotinamida y adenina).
¿Qué es LDHA?
LDHA es una subunidad de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). Juega un papel crucial en el metabolismo de las células mieloides y su respuesta inmunológica.
¿Qué es la nicotinamida?
La nicotinamida es un precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), una molécula esencial involucrada en diversos procesos metabólicos. En el contexto del estudio, se exploró la nicotinamida como una posible terapia dirigida al huésped para la tuberculosis.