Un estudio revolucionario realizado por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y el Instituto de Investigación de Salud de África arroja luz sobre cómo Mycobacterium tuberculosis, la bacteria responsable de la tuberculosis, interrumpe la respuesta inmunitaria y perturba la homeostasis de la molécula de alta energía NADH en las células mieloides. Este descubrimiento destaca la glucólisis, una vía metabólica responsable de convertir la glucosa en piruvato, como un posible objetivo terapéutico para combatir la tuberculosis.
La glucólisis juega un papel crucial en la respuesta inmunitaria de las células mieloides al proporcionarles la energía necesaria para combatir las infecciones. Sin embargo, M. tuberculosis ha desarrollado un mecanismo para interferir con esta vía, lo que reduce la capacidad del huésped para controlar la infección. Los investigadores descubrieron que la enzima lactato deshidrogenasa, o LDH, que cataliza el proceso reversible de la fermentación láctica, se expresa predominantemente en las células mieloides. Cuando LDH está compuesta principalmente por subunidades LDHA, convierte preferentemente piruvato en lactato y NADH en NAD+. Por otro lado, una LDH compuesta por subunidades LDHB favorece la reacción opuesta.
Al estudiar muestras de tejido pulmonar de pacientes con tuberculosis, los investigadores descubrieron que las células mieloides mostraban una tinción positiva para LDHA durante la respuesta inmunitaria en las lesiones de tuberculosis. Esto implica que LDHA es una proteína metabólica importante en la defensa inmunitaria contra la tuberculosis.
Para investigar aún más el papel de LDHA y NADH en la patogénesis de la tuberculosis, los investigadores crearon ratones que carecían de la subunidad LDHA en las células mieloides. Estos ratones mostraron una capacidad glucolítica reducida y fueron más susceptibles a la infección por M. tuberculosis. La ausencia de LDHA llevó a una ausencia sorprendente de inflamación temprana, lo que sugiere que LDHA es necesario para la protección contra la tuberculosis.
Curiosamente, a pesar de la respuesta inmunitaria reducida, el análisis de expresión génica mostró que los ARNm asociados con procesos inflamatorios fueron los más enriquecidos en los pulmones de los ratones deficientes en LDHA. Este enigma se resolvió mediante experimentos bioenergéticos que demostraron la dependencia de los macrófagos de ratón de LDHA para su respuesta metabólica al interferón-gamma, una citoquina antimicobacteriana clave.
Basándose en estos hallazgos, los investigadores investigaron el potencial de la nicotinamida, un precursor de NAD+, como una terapia dirigida al huésped para la tuberculosis. Descubrieron que la nicotinamida mejoraba la glucólisis en macrófagos infectados con M. tuberculosis, lo que resultaba en una reducción de las bacterias patógenas in vitro. En un modelo de ratón, administrar nicotinamida durante cuatro semanas redujo significativamente la carga de M. tuberculosis en los pulmones y disminuyó la inflamación.
La nicotinamida originalmente se investigó como tratamiento para la tuberculosis en la década de 1940, pero cayó en desuso con el descubrimiento de fármacos más efectivos. Sin embargo, el aumento de la incidencia de tuberculosis y la aparición de cepas resistentes a los medicamentos han renovado el interés en la nicotinamida como una opción de tratamiento potencial debido a su accesibilidad, seguridad, tolerabilidad y biodisponibilidad oral.
Si bien este estudio proporciona información importante sobre el papel de la glucólisis y LDHA en la patogénesis de la tuberculosis, queda una pregunta crucial: ¿Cómo M. tuberculosis agota los niveles de NAD(H)? Las explicaciones parciales incluyen la secreción de la toxina necrosante de tuberculosis (TNT) por M. tuberculosis, que actúa como una glicohidrolasa de NAD+. Se necesita más investigación para comprender completamente los mecanismos detrás de la reducción de NAD(H) y explorar posibles intervenciones dirigidas a este proceso.
Preguntas frecuentes:
P: ¿Cuál es el papel de la glucólisis en la respuesta inmunitaria contra la tuberculosis?
R: La glucólisis proporciona a las células mieloides la energía que necesitan para combatir infecciones, incluida la tuberculosis.
P: ¿Qué es LDHA?
R: LDHA es una enzima involucrada en la fermentación láctica, que se expresa predominantemente en las células mieloides y desempeña un papel crucial en su función inmunitaria.
P: ¿Cómo afecta la ausencia de LDHA a la respuesta inmunitaria contra la tuberculosis?
R: Los ratones que carecen de la subunidad LDHA en las células mieloides muestran una capacidad glucolítica reducida y son más susceptibles a la infección por M. tuberculosis. También muestran una ausencia sorprendente de inflamación temprana.
P: ¿Qué es la nicotinamida y cómo afecta la infección por tuberculosis?
R: La nicotinamida es un precursor de NAD+ que mejora la glucólisis en macrófagos infectados con M. tuberculosis. Ha demostrado eficacia en la reducción de las bacterias patógenas y la inflamación asociada con la tuberculosis.
P: ¿Por qué ha despertado un renovado interés la nicotinamida como tratamiento potencial para la tuberculosis?
R: El aumento de la incidencia de tuberculosis y la aparición de cepas resistentes a los medicamentos han llevado a un renovado interés en la nicotinamida debido a su accesibilidad, seguridad, tolerabilidad y biodisponibilidad oral.