Eine neue Studie, die von Forschern des Kinderkrankenhauses Philadelphia (CHOP) durchgeführt wurde, hat herausgefunden, dass ein kleines Molekül-Arzneimittel die Fitness von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) während ex vivo Gentherapieverfahren verbessern kann. Das Arzneimittel wirkt auf extrazelluläre Vesikel (EVs), die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellfunktion und -kommunikation spielen.
Die Forscher glaubten zunächst, dass die Blockierung der Bildung dieser Vesikel negative Auswirkungen auf die Zellen haben würde. Allerdings waren sie überrascht festzustellen, dass die Blockierung der Vesikel tatsächlich die Fitness der Zellen außerhalb des Körpers verbesserte. Diese Entdeckung könnte die Qualität von Transplantationsprodukten, die bei Behandlungen wie der ex vivo Gentherapie verwendet werden, potenziell verbessern und letztendlich die Ergebnisse für Patienten optimieren.
Die ex vivo Gentherapie umfasst die Modifikation von HSPCs eines Patienten außerhalb des Körpers und deren anschließende Transplantation. Dieses Verfahren war erfolgreich bei der Behandlung genetischer Bluterkrankungen wie der Sichelzellenanämie und der β-Thalassämie. Allerdings ist es eine Herausforderung, die Fitness dieser Zellen außerhalb des Körpers aufrechtzuerhalten und dies kann den Erfolg des Verfahrens beeinflussen.
Die Studie setzte Mäuse- und menschliche HSPCs einer kleinen Molekül-Arzneimittel namens GW4869 aus, das die Bildung von EVs blockiert. Die Forscher stellten fest, dass diese Exposition zu anhaltenden Verbesserungen in der Zellfitness und Transplantationseffizienz nach einer ex vivo Kultivierung führte. Bei Mäusemodellen gab es verbesserte Raten der Blutzellfunktion.
Darüber hinaus glich die Blockierung der Bildung von EVs in menschlichen CD34+-Zellen die Leistungsunterschiede zwischen Zellen mit unterschiedlichen humanen Leukozytenantigen (HLA)-Typen nach Transplantation in Mäuse aus. HLA spielt eine entscheidende Rolle für langfristige Transplantationsergebnisse.
Die Forscher entdeckten, dass die Blockierung der Bildung von EVs eine integrierte Stressreaktion in den Zellen aktiviert, die sie in einen Ruhezustand versetzt und sie vor externen Stressoren schützt. Diese Reaktion erfolgt aufgrund der Unterbrechung des Sphingolipidstoffwechsels durch GW4869, was die Freisetzung von EVs beeinträchtigt.
Die Ergebnisse dieser Studie haben wichtige Auswirkungen auf die Ausweitung der Patientenberechtigung für ex vivo Gentherapien. Durch das Verständnis der Rolle von EVs und ihrer Auswirkungen auf die Integrität und Fitness von HSPCs können Forscher die Sicherheit und Effizienz von Transplantationsverfahren verbessern.
Diese Forschung wurde durch Zuschüsse von den National Institutes of Health (NIH) unterstützt. Die Studie betont die Notwendigkeit einer weiteren Erforschung des Potenzials von kleinen Molekül-Arzneimitteln zur Verbesserung der ex vivo HSPC-Kultur und Transplantation.
Definitionen:
– Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs): Zellen im Knochenmark, die sich in verschiedene Arten von Blutzellen differenzieren können.
– Ex vivo Gentherapie: Ein Verfahren, bei dem die eigenen Zellen eines Patienten außerhalb des Körpers modifiziert werden, bevor sie zurücktransplantiert werden.
– Extrazelluläre Vesikel (EVs): Kleine Vesikel, die von Zellen freigesetzt werden und eine Rolle bei der Zell-zu-Zell-Kommunikation und der Aufrechterhaltung der korrekten Zellfunktion spielen.
– Kleine Molekül-Arzneimittel: Eine kleinmolekulare Wirkstoffverbindung, die leicht in Zellen eindringen kann und bestimmte Moleküle oder Signalwege zielt.
Quellen:
– „Neutral sphingomyelinase blockade enhances hematopoietic stem cell fitness through an integrated stress response,“ Blood, online am 12. September 2023, DOI: 10.1182/blood.2023022147
– Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) – https://www.chop.edu